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第六节 局部抗凝法（第1页）

“连续性肾脏替代治疗（..）”！

第六节

局部抗凝法

一、局部肝素化

在临床上对存在活动性出血或有高出血风险的患者进行CRRT治疗时可采用局部肝素化抗凝。它的作用机制是将肝素从体外循环的动脉端持续输入，同时在循环的静脉端加入鱼精蛋白来中和肝素，从而保证滤器和管路的良好抗凝，并避免肝素的全身抗凝效果，减少出血的发生。通常起始比例为100IU肝素∶1mg鱼精蛋白，并根据体外循环和患者体内的APTT值来调整肝素和鱼精蛋白的用量，以维持体内的APTT值在正常范围，体外循环的APTT值为正常值的2倍。虽然一些小样本的临床试验证明了局部肝素化抗凝在CRRT中的可行性和安全性，但在滤器寿命的延长上却结论不一。由于局部肝素化抗凝操作复杂，需要不断监测体内和循环的APTT值来调整药物用量，以及可能出现的反跳现象和鱼精蛋白的一些副作用，如过敏反应、低血压、心脏抑制和白细胞减少等，限制了其在临床的应用。另外一些局部肝素化的方法如采用固定有鱼精蛋白或肝素酶-I的滤器，或者在静脉回路中使用肝素去除装置等，其临床使用的有效性和安全性有待进一步研究。

二、局部枸橼酸抗凝

枸橼酸即柠檬酸，天然存在于人体骨骼、肌肉、血液等中，可与钙离子络合为枸橼酸钙，主要经肝脏、骨骼肌、肾脏皮质等部位细胞的线粒体中通过三羧酸循环代谢为碳酸氢根和离子钙。枸橼酸在血液中正常浓度为0.07～0.14mmolL，抗凝的理想浓度通常为3～4mmolL。枸橼酸随静脉端回输后血液浓度会增加。枸橼酸蓄积可导致低钙血症、代谢性酸中毒，大量代谢后亦可继发碱中毒。由于临床上尚未常规开展枸橼酸浓度测定，实际操作中常通过检测滤器前后血清离子钙浓度间接指导枸橼酸的用量。滤器后离子钙浓度反映抗凝的充分性，应综合协调枸橼酸及血流量，使滤器后离子钙浓度在0.25～0.35mmolL之间。外周血离子钙浓度反映抗凝的安全性，用于评估低钙血症和枸橼酸蓄积，故最好应维持于生理浓度（1.0～1.2mmolL）。需要认识到，外周血离子钙的减少不仅可由枸橼酸钙蓄积引起，还可继发于静脉端补钙不足。这两种情况需加以鉴别：补钙不足常表现为单纯的低钙血症，而枸橼酸蓄积会同时伴有代谢性酸中毒。另据报道，血清总钙-离子钙比值（totalcalcium-ionizedcalciumratio）是反映枸橼酸浓度的有效指标，当比值>2.5应警惕枸橼酸中毒。枸橼酸代谢属需氧过程，当患者存在肝功能异常、组织低灌注、乳酸中毒等时，枸橼酸代谢能力下降而易于蓄积，此时应慎用枸橼酸抗凝。

CRRT干预的患者往往病情危重、出血风险大，常不宜采取系统抗凝，因此肝素和低分子肝素的应用受到一定限制。枸橼酸作为一种局部抗凝剂，出血风险低，无过敏及肝素相关性血小板减少症等反应，并可降低氧化应激水平、延长滤器管路寿命。总体而言，现有研究认为枸橼酸在滤器回路寿命、出血风险、维持滤器功能等方面优于肝素、低分子肝素以及肝素透析膜。在一项多中心、随机对照实验中，Hetzel等人将174例患者随机分为枸橼酸及肝素抗凝组，在3天的持续性静脉-静脉血液滤过（CVVH）治疗中，枸橼酸组平均滤器寿命长于肝素组（37.5vs.26.1小时，P

使用枸橼酸的最大风险在于枸橼酸蓄积后的电解质及酸碱失衡。枸橼酸过量合并低钙血症、代谢性酸中毒可导致严重后果，其代谢产物碳酸氢根过多，又能引起代谢性碱中毒、高钠血症。早在1999年，Palsson和Niles报道在15例使用枸橼酸抗凝的CVVH患者中，有2例因枸橼酸蓄积造成难治性低钙血症。2010年Hetzel等一项研究提示枸橼酸组需要输入更多的碳酸氢根以维持酸碱平衡。低钙血症、高钠血症、代谢性碱中毒、代谢性酸中毒等并发症使枸橼酸的应用受到限制。近年来，实时血气分析、微泵等技术发展迅速，即时反馈、精确调节的个体化治疗成为可能。医师通过监控pH、钙离子浓度、钠离子浓度、血清总钙-离子钙比值等参数，评估体内酸碱状况、监测钙离子水平，并动态调整治疗方案、适时输注碳酸氢根等缓冲剂，电解质及酸碱失衡得到及时地发现并加以纠正，使枸橼酸抗凝更加安全可靠。多篇研究肯定了枸橼酸的安全性。在一项纳入200例患者的随机对照研究中，使用枸橼酸的患者代谢性碱中毒的发生率为50%，显著高于肝素组（P=0.001），增加透析液流量后全部得到缓解。Brophy等则报道在37名采用枸橼酸抗凝的患者中，有4人出现代谢性碱中毒，2名肝功能不全者出现枸橼酸蓄积，但均通过调整碳酸氢盐或枸橼酸输注速率而纠正。总体而言，患者对枸橼酸耐受良好，极少出现因电解质及酸碱失衡而中止治疗的情况。2012年Zhang等在一篇纳入6项随机对照实验的系统评价中指出，枸橼酸抗凝的管路寿命比其他模式长23.03小时（95%CI0.45～45.61小时），而出血的风险更小（riskratio=0.28，95%CI0.15～0.50）），差异均具有统计学意义；代谢稳定性方面，枸橼酸和其他抗凝方式类似，高钠血症、低钙血症、代谢性碱中毒等并发症可得到迅速控制且并不引发严重后果；而枸橼酸抗凝能否改善患者生存率尚不确定，有待进一步研究证实。另一篇专门比较枸橼酸与肝素的系统评价亦得出类似结论，但认为两组管路寿命并无显著差异。

由于枸橼酸抗凝操作繁琐、需使用无钙置换液且需要监测钙的稳态，限制了其在临床上的广泛应用。近期为打破操作繁琐的瓶颈，预冲配方、自动控制成为枸橼酸抗凝领域新兴的研究热点。有学者尝试将枸橼酸或钙剂预先冲入置换液、化繁为简，已经在临床上得到一定应用。多篇研究报道将枸橼酸钠预冲入置换液或透析液，体外局部抗凝效果确切、无明显不良反应，缺点是不能灵活调节枸橼酸浓度，更换置换液时管路实际上处于无抗凝状态而易凝血。另有研究直接使用含钙置换液或透析液，以省略静脉端补充钙剂的步骤，减少血浆钙离子波动，但抗凝效果却存在争议。Gupta及同事的研究显示使用含钙置换液并不增加滤器及管路凝血风险。笔者单位使用含钙置换液进行CVVH的枸橼酸抗凝已获得成功经验，认为该法安全可靠、管路寿命满意。如图8-1所示，4%枸橼酸钠溶液的初始速度200mlh，由动脉端泵入体外循环；根据钙离子浓度，以10mlh为单位调整枸橼酸速度，使滤器后钙离子水平维持在0.25～0.5mmolL。初始血流速度为150mlmin。所用含钙置换液包括A液（葡萄糖10.6mmolL，118mmolLCl

-

，Mg

2+

0.797mmolL，Ca

2+

1.60mmolL和Na

+

113mmolL）和B液（5%NaHCO

3

）。4LA液和250mlB液混合后pH即为7.40，含葡萄糖10.0mmolL，Cl

-

110mmolL，Mg

2+

0.75mmolL，Ca

2+

1.50mmolL，Na

+

141mmolL和HCO

3

-

35mmolL，按35ml（kg·h）的速度由滤器前分别输入。上述研究样本量小，且随机对照实验较少，尚待高强度证据的研究进一步揭示之。自动化是血液净化的发展趋势。2010年Szamosfalvi及同事报告了可自动调整枸橼酸剂量的SLED装置。该套设备通过在枸橼酸、钙剂加入前后的4个采样点以及实时血细胞比容（Hct）监控器，通过在线计算，自动调整钙剂和透析液的输注量。研究中无管路凝血及电解质紊乱，患者循环离子钙浓度均正常。程序化运算及自动控制，可极大减轻SLED乃至其他肾脏替代治疗的人工操作负担，亦增加枸橼酸抗凝的易行性。

图8-1简化的含钙置换液枸橼酸抗凝模式图

枸橼酸在血液净化领域的应用日臻广泛。与传统肝素抗凝相比，枸橼酸具有出血风险低、生物相容性好、代谢相对安全、无过敏及肝素相关性血小板减少症等反应的优点。目前研究显示，枸橼酸可有效应用于CRRT、持续低效血液透析（SLED）、间歇性血液透析（IHD）等模式，其电解质、酸碱失衡等并发症可以通过严格的血气、电解质监控加以规避。应该认识到，不同个体间枸橼酸代谢差异较大，临床工作中需要根据患者实际情况进行个体化的调整，不应拘泥于固定的剂量和方案。严重的肝功能失代偿、乳酸中毒、组织灌注不足等应视作应用枸橼酸的相对禁忌。含枸橼酸置换液、含钙置换液、自动调节式枸橼酸抗凝等新方案的出现，为简化和普及枸橼酸的使用提供了新的契机，但尚需严格的随机对照实验进一步阐明安全性和有效性。综上所述，枸橼酸抗凝安全有效，可能替代肝素成为血液净化的主要抗凝药物，对于具有出血风险的人群，更应作为首选方式。

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