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五总结与展望（第2页）

由于背外侧前额叶皮层（dorsolateralprefrontalcortex，DLPFC）是公认的工作记忆网络核心脑区。当前关于精神分裂症患者工作记忆的fMRI研究也多集中在DLPFC上，但是研究结果不一致。多数研究发现当执行工作记忆任务时患者该脑区激活减弱，但也有研究发现DLPFC激活增强。这种不一致可能源于所采用工作记忆任务所探察的认知成分侧重点不同、行为学成绩的组间差异、参与动机的组间差异，以及基于组平均的方法学局限性，比如配准可能抹杀了DLPFC结构上的个体差异、患者额叶功能低下的原因可能是由于精神分裂症患者DLPFC激活更分散等等。研究者提出一个“神经低效性模型”（neuralinefficientmodel）以解释这种额叶激活的不一致。除DLPFC外，研究者也发现精神分裂症患者前扣带回和左侧额极激活强于正常被试。近期研究发现，患者任务表现不好时，顶叶功能低下，尤其是楔前叶（precuneus）激活异常。也有研究显示，前额叶和后部脑区（如视觉联络皮层）的功能连接与工作记忆的信息保持与加工有关，而这种功能网络的损伤是精神分裂症患者工作记忆受损的原因。此外，还有研究者观察到，在视觉空间信息保持阶段，患者表现出顶上-枕叶区域连接减弱。其他重要脑区如丘脑，皮层下结构等脑区在精神分裂症中也受到广泛的关注。

关于脑内重要子网络异常的研究，大量的研究关注精神分裂症患者的默认网络、执行控制网络、凸显网络，注意网络和听觉网络等。国内针对精神分裂症患者静息状态下默认网络功能连接以及认知任务核心脑区功能连接，已经开展了一系列工作。研究发现，首发精神分裂症患者双侧DLPFC与后扣带皮层功能连接减弱；偏执型精神分裂症患者默认网络脑区间、认知相关脑区间以及这两类脑区功能连接均已增强为主；并且这种默认网络功能连接异常增加的模式也存在于精神分裂症患者未患病同胞中，提示默认网络功能连接异常可能是疾病的素质性特征。其他研究者则研究了工作记忆任务状态对精神分裂症患者默认网络功能连接的调节模式，发现默认网络功能连接也存在于患者的工作记忆任务状态中，且和静息状态功能连接一样显著高于正常对照，并都与患者阳性症状评分有关，但没有对比任务和静息状态下功能连接的异同。

如前所述，脑高级功能不是由单个神经元或单一脑区所独立完成的，而是由许多脑区交互作用来实现的。对局部脑区以及脑区间交互作用的研究是脑网络组学研究的核心。脑区间的动态相互作用模式是人类认知过程和运行的基础；对人脑如何产生认知的理解最终依赖于对大尺度脑网络组织形式的了解。以脑影像数据为手段，基于图论的复杂脑网络分析可以在宏观尺度上对于脑内的复杂交互进行整体定量分析，克服了传统改变研究仅关注少数几个脑区的缺点。例如，结构连接可以基于结构磁共振或弥散磁共振成像；功能连接可以基于功能磁共振成像、脑电图（electroencephalography）、脑磁图（magnetoencephalography）等，有关脑网络及在神经精神疾病的应用可以参阅最近的综述文章。有关网络常用的测量指标和拓扑性质，如节点度、路径长度、效率、模块化等可以参考NeuroImage上的一个详细的介绍。

2006年，Liang等人首次使用静息状态fMRI分析了精神分裂症的全脑功能连接，发现静息状态下精神分裂症患者的脑功能也存在广泛分布的失连接。更有意义的是，同年Micheloyannis等基于EEG数据的研究也报道了精神分裂症患者的脑功能网络小世界属性异常，但是EEG很难精确地检测皮层下的脑功能活动情况。因此，人们推测人脑功能网络的高效的小世界拓扑结构在精神分裂症患者中遭到了破坏，精神分裂症患者的脑信息传递效率相对正常人降低，这一假设在基于AAL模板分区的全脑网络研究中得到了证实，并被随后的功能磁共振、弥散张量磁共振和结构磁共振图像。总的来说，这些全脑网络的研究发现精神分裂症患者的脑网络效率降低，层级和模块化属性发生变异，连接强度降低等。更为有意义的是，许多研究发现脑功能网络属性与临床评分之间密切相关，提示患病时间越长，宏观网络信息效率越低，脑网络的效率和阳性与阴性症状量表（PositiveandNegativeSymptomScale）评分显著负相关。这些发现为精神分裂症的失连接假说提供了直接的解剖依据，提示脑组织间的连接损伤可能是精神分裂症大脑功能异常的潜在原因。

关于其他类精神疾病，不同模态的脑网络研究也从不同的层面揭示了异常网络变化和行为学之间的关系，同时提示网络指标可以较高的正确率区分正常人和患者，如抑郁症、伴随抑郁症的认知障碍等。关于脑网络和精神类疾病的研究更多可以参考一些最近的综述性文章，这些文章对脑网络的改变和疾病发生发展机理进行了较为详细的总结。总的来讲，脑网络组学的兴起和发展，为研究精神分裂症的神经机制带来了新的契机。从脑网络组的视角出发，必将为理解脑信息加工机制开辟了新途径，为脑疾病的早期诊断和预后及疗效评价提供新视角。为实现脑网络组学研究的源头创新提供基础，为基础及临床神经科学的研究提供全新的研究工具。当然这些同时需要采用多模态磁共振影像技术（MRI、DTI、fMRI），对精神疾病导致的脑结构与脑功能损害以及治疗过程中脑结构与脑功能变化进行多模态影像研究，将模式识别方法与医学图像处理技术有机结合，通过发展准确、可靠的多参数磁共振脑影像特征提取、特征融合、以及特征选择新方法，可能发现精神疾病的脑影像学诊断指标，在此研究基础上建立基于脑影像的个体水平上的辅助诊断与疗效评价系统，可能为疾病的准确诊断、对症治疗提供客观依据。

（刘勇）

四、精神疾病的影像遗传学研究

通过家系或全基因组关联等系列遗传学研究方法，研究者发现了多个精神疾病所对应的易感遗传学标记；通过基于影像水平的脑结构、功能和脑网络组的研究方法，研究者发现了多个精神疾病所对应的特定影像学标记。而影像遗传学或影像基因组学（imaginggeneticsimaginggenomics）的研究，是将影像学和遗传学的信息相结合，试图发现特定遗传学标记对脑结构、功能和脑网络组的调控机制，从而解析脑功能及脑疾病的神经机制和内在遗传机制。因此，影像遗传学，也就是将基于影像学的脑结构和脑功能的变化作为疾病的内表型进行遗传学研究。影像遗传学是从基因、脑影像以及行为等多层次相结合的角度进行系统研究，开辟了从微观到宏观不同层次间研究的桥梁，为精神疾病的病理机制研究开辟了新的研究思路。相对疾病的临床表型来说，影像学内表型代表了相对直接和更为基本的遗传影响，有可能在较小样本的情况下就能达到较高的统计学检验效能。影像遗传学研究一方面能发现疾病易感性个体差异的生物学机制，从而找到调控具体脑结构或功能的基因；另一方面可为疾病与基因的相关性提供另一角度的验证，并具体解析患疾病风险的神经机制。

影像遗传学的研究策略自2000年被首次提出之后，已被广泛应用到各种神经精神疾病的研究中。据不完全统计，到目前为止，面向精神疾病的影像遗传学研究已经超过1000篇，这些研究涉及多个重要精神疾病易感基因与特定脑结构以及脑功能的关系，极大地推动了对精神疾病遗传与神经机制的理解。下面就从影像学内表型的几个不同层次进行简要总结与回顾精神疾病影像遗传学领域的主要研究进展。

（一）候选基因-特定脑结构或脑活动

早期的影像遗传学研究主要是采用基于重要精神疾病相关候选基因结合特定脑结构或脑活动的研究策略。例如，影响前额叶多巴胺水平的重要候选基因——

COMT

基因，因为其有着可靠的生物学证据，同时有明确的功能性基因多态位点（COMTval158met），研究者先后将其作为影像遗传学研究的代表性基因开展了系列研究。关于

COMT

基因和fMRI相关的第一个开创性的研究要属Weinberger研究组，他们在精神分裂症患者、患者亲属、健康对照人群中分别调查了COMTval158met基因型对于额叶功能活动中的作用。结果表明，即使在健康人群中，COMTval携带者在工作记忆任务下显示出更强的前额叶脑区的激活，这一工作记忆状态下前额叶功能的低效性（prefrontalinefficiency）是精神分裂症以及未患病亲属的一个重要特征。因此，这一研究提示了COMTval等位基因与精神分裂症相关的神经机制可能主要是由于这一作用所致。这一发现在此后的多个研究中得到进一步验证。Mattay等人的研究进一步将这种COMTval158met与前额叶功能活动的调控关系扩展为“倒U模型”（inverted-Umodel）。此外还有一些研究关注在情节记忆任务下COMTval158met与前额叶功能的关系以及对精神分裂症的影响。还有其他系列研究，此处不再一一详述。

（二）候选基因-脑连接或脑网络

以上有关COMT的研究都是将特定任务状态下的脑活动作为影像学内表型进行研究。也就是说，这些研究是从脑功能分化这一角度出发的。然而，已有研究已经提示基于脑功能整合原则的脑连接与脑网络在精神疾病中显著异常并与精神疾病症状显著相关，精神疾病中特定脑网络的功能紊乱被证实受遗传影响，而精神疾病风险基因影响这些脑网络的神经机制也许更有趣。因此将脑连接和脑网络的变化模式作为精神疾病遗传学研究的内表型可为精神疾病的病理机制提供新的视角。

这里首先以默认网络相关的影像遗传学研究为例说明以脑网络为内表型的影像遗传学研究进展。一项基于29个家系的研究，表明默认网络的功能连接的遗传度约为42%。以上研究提示默认网络功能连接作为精神疾病内表型的可能，以及寻找影响脑网络的基因的重要性。目前已知，

APOE

是阿尔茨海默病的重要易感基因，携带

ε4

基因型的个体具有较高罹患阿尔茨海默病的风险及较差的疾病进展。而近年来通过影像遗传学的研究发现，

APOEε4

等位基因的年轻和年老携带者在神经退行性过程出现神经生理表达前，就已经表现出了异常的默认网络内的静息态脑活动模式。研究进一步发现

APOEε4

等位基因携带者与其他被试的楔前叶到另外几个脑区的功能连接显著不同，而这些效应在出现认知能力变化前就已经出现。我国研究者发现COMTval158met即使在正常人群中，会影响前额叶有关的静息状态默认网络功能连接，这一发现从脑功能整合的角度提示

COMT

基因可能通过影响前额叶的多巴胺水平，从而影响前额叶相关的默认网络功能连接，这一调控关系有可能是精神分裂症发生发展的一个重要机制。通过使用n-back工作记忆范式，研究者进一步发现COMTVal158Me多态性能够影响健康对照和精神分裂症患者的默认网络内任务态下的去激活。此外有研究结合药学遗传分析和影像遗传学研究探究潜在抗精神疾病药物的影响，发现DMXB-A（7型烟碱胆碱能受体部分激动剂）对精神分裂症患者默认网络活性的影响受

CHRNA7

（7型烟碱胆碱能受体亚基基因）基因多态性的调节。具体地说，他们发现DMXB-A对默认网络的影响包括：后扣带、下顶叶和内侧额叶活性的降低；楔前叶活性的增加；同时后扣带活性的下降最稳定，其受

CHRNA7

基因型的影响。以上这些研究提示默认网络活性和功能连接可作为精神疾病影像遗传学研究中有效的指标。

除了功能连接或者功能网络以外，大脑结构连接和神经完整性指标在精神疾病影像遗传学研究中也越来越受人们的关注。近期文献详细综述了利用扩散张量成像等技术进行精神疾病的影像遗传学研究。例如，

NRG1

和

ErbB4

基因是研究精神分裂症中额叶-丘脑连接和其他白质纤维完整性的有效的候选基因。我国研究者发现COMT特定的基因型和单倍体型影响脑内重要纤维束，如沟束的白质完整性。

DISC1

（DisruptedinSchizophrenia1）基因也是多个精神疾病的重要易感基因，最近的一项关于中国汉族人群的研究，通过基于弥散张量成像跟踪全脑的纤维连接，从而构建出全脑解剖网络，在此基础上发现DISC1Ser704Cys显著地影响全脑解剖网络的全局信息传递效率。进而通过弥散磁共振影像与功能磁共振影像相融合的研究，发现DISC1Ser704Cys主要影响丘脑-前额叶皮层环路的结构与功能联系。这些研究提示发育过程中精神疾病易感基因与环境的交互作用引发了脑内的异常结构与功能连接，而这些异常的脑网络使得个人患精神疾病的风险增加。

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